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【药物与临床】盐酸林可霉素注射液辅料对产品质量的影响探讨

合理用药百科 2019-06-17 11:25:55

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作者:刘成红,罗晓茹,魏立平,吴艳,倪明

总后卫生部药品仪器检验所, 北京


摘要

  目的:探讨辅料对盐酸林可霉素注射液产品质量的影响。方法:对50家生产企业223批次国家药品评价抽验样品进行检验,并对辅料与表征产品质量的多个指标进行相关性统计分析。结果:添加苯甲醇不利于药品的稳定,EDTA-二钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠有利于药品的稳定,醋酸钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠对药品质量无显著影响。结论:部分不合理处方应在科学评价的基础上,进行修改。


盐酸林可霉素注射液为高效广谱林可胺类碱性抗生素,对需氧革兰阳性菌有较高抗菌活性,对革兰阴性菌有抑菌活性。根据国家评

价性抽验涉及的50家企业调研表明,各厂家辅料添加种类及数量差异较大,共涉及辅料约8种:苯甲醇、EDTA-二钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、醋酸钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠等。其中以苯甲醇、EDTA-二钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠最为常用,辅料添加种类最多的处方达4种,辅料添加处方量差异较大,从0至20.9mg/mL不等。对国家评价性抽验223批产品检验结果统计表明,辅料对表征产品质量的多个指标均有显著影响,以下分别从多方面进行探讨,以期相关企业明确处方改进思路与方向。


1 苯甲醇的含量测定结果及其与药品质量的相关性统计分析苯甲醇检查系根据近年来本品在临床应用时发生的不良反应结合所用盐酸林可霉素注射液处方中所用辅料的试验研究和相关分析而增订的检查项目。依据《临床用药须知》所述,按照每支规格为2mL:0.6mg的盐酸林可霉素注射液加入100mL 0.9%氯化钠注射液的临床给药法,凡是含有超过9.45mg/mL苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到2%普通级家兔血红细胞混悬液中后,均可在2.5小时~3小时内,至少会引起血红细胞变性,4小时后则会出现溶血并且尤以含有20mg/mL的本品为甚,凡是未加苯甲醇者均不会出现红细胞变性和溶血现象[1]。2010年版药典中收载苯甲醇的检查项,规定每1mL中含苯甲醇不得过9.45mg,依法进行样品检验。各厂家苯甲醇工艺处方量差异较大,大致分为未添加、1mg/mL、4 mg/mL、9mg/mL、20mg/mL不等。经50个厂家223批样品检验,有20个厂家的产品未检出苯甲醇,30个厂家检出苯甲醇,各厂家产品苯甲醇实测值与工艺处方量基本一致,其中3个厂家苯甲醇平均值超出限度值9.45mg/mL;6个厂家的15批产品超出规定的限度。为探讨苯甲醇对注射液质量的影响,就苯甲醇含量与反映盐酸林可霉素注射液质量的指标:色度、总杂质、单个最大杂质、杂质总数、含量等的相关性采用SAS统计分析软件进行了方差分析,结果见表1-2,结果显示:苯甲醇含量与渗透压、杂质个数呈正相关(P<0.0001),与色度呈正相关(P <0.01,0.0081),与总杂质呈正相关(P <0.05,0.0100)。表明:添加苯甲醇不利于药品的稳定。同时,由于苯甲醇诸多的不良反应,添加苯甲醇的制剂不能用于儿童肌内注射(易导致儿童臀肌挛缩症),苯甲醇含量高的注射液在静注时易引发溶血,存在临床应用风险;含苯甲醇>9.45mg/mL的处方不合理,应修改降低苯甲醇的比例,以减少不良反应的发生,在说明书中列明本品含苯甲醇,禁

用于儿童肌内注射;明确其产品是用于肌注,还是用于静注,用于静脉注射的产品中原则上不应添加苯甲醇。



表2中有统计学意义的结论包括:(1)苯甲醇与渗透压、色度、总杂质%、杂质个数等均呈正相关(P 均小于0.01),表明添加苯甲醇不利于药品的稳定;(2)pH值与含量、渗透压均呈正相关(P 均小于0.0001),而与杂质个数呈负相关,表明在标准规定的pH范围内(3.0~5.5),较高的pH值有利于药品的稳定。(3)药品的色度值与总杂质%、单个最大杂质%、杂质个数等均呈正相关(P 均小于0.0001),表明药物降解可导致药品的颜色加深,药品颜色的深浅可大体反映药物的降解程度。(4)林可霉素B含量与杂质个数呈正相关(P <0.01),而与林可霉素含量呈负相关(P <0.001),表明林可霉素B含量的高低可反映药物质量的相对优劣,严格控制林可霉素B的限量是提高药品质量的手段之一;(5)杂质个数与苯甲醇、色度、林可霉素B%、总杂质%、单个最大杂质%等均呈正相关(P均小于0.01),而与pH呈负相关(P<0.001),表明较高的苯甲醇含量、较高的林可霉素B含量及相对较低的pH值均可能是导致药物有关物质水平升高的重要因素。


2 EDTA-二钠与药品质量的相关性统计分析按各企业是否添加EDTA-二钠进行分组(A为添加EDTA-二钠,B为不添加EDTA-二钠), 并采用SAS软件对检验结果进行方差分析,结果见表3。


表3 统计分析结果显示, 除林可霉素含量外,两组数据均存在显著差异(P <0.05),表明添加EDTA-二钠可对药品质量产生显著影响,添加EDTA-二钠可使样品的渗透压、色度、pH值减小,使样品中的总杂质%、单个最大杂质%、超过0.05%的杂质个数减少,但同时也可使林可霉素B的含量增加。


3 亚硫酸氢钠与药品质量的相关性统计分析按各企业是否添加亚硫酸氢钠进行分组(A为添加,B为不添加), 并采用SAS软件对检验结果进行方差分析,结果见表4。


表4统计分析结果显示,添加亚硫酸氢钠可使样品的色度、总杂质降低、杂质个数减少。表明添加亚硫酸氢钠具有一定的稳定药物作用。4焦亚硫酸钠、枸橼酸钠及其它辅料与药品质量的统计分析结果按各企业是否添加各辅料进行分组,并采用SAS软件对检验结果进行方差分析,统计表略。统计分析结果显示,添加焦亚硫酸钠可使样品的色度、总杂质、单个最大杂质减少,pH值降低。表明添加焦亚硫酸钠具有一定的稳定药物作用。添加枸橼酸钠也可使样品的色度、总杂质降低、杂质个数减少。但厂家提供材料显示,枸橼酸钠通常与焦亚硫酸钠或亚硫酸钠同时作为辅料添加,故统计学分析结果可能是二者或三者共同作用的结果,添加枸橼酸钠的作用尚有待于进一步研究。


添加醋酸钠与磷酸二氢钠、碳酸氢钠与渗透压呈正相关,与其它反映盐酸林可霉素注射液质量的指标如:色度、总杂质、杂质总数、含量均无相关。建议厂家在详细试验考察的基础上修改处方,降低无必要的辅料添加量。


5 讨论 辅料是影响产品质量的重要因素,由于这些辅料均具有一定的潜在毒性,对于药理作用明确,临床效果良好的注射剂,其不良反应一定程度上归因于添加辅料[2],故可通过处方的科学评价,避免不合理辅料的使用,结合改进制剂工艺等手段,在最大程度发挥药效的基础上,降低注射剂中辅料引起不良反应的发生率。


参考文献

[1] 朱建平,张菁,刘云,等. HPLC法测定盐酸林可霉素注射液中苯甲醇含量的研究[J].中国药事.2011,25(1):73-75.

[2] 黄一方.苯甲醇毒副作用[J].广后医学, 1990, 19 ( 3) :22-23.

[3] 宋永熙. 注射用添加剂引起药物不良事件原因与对策[J].中国药学杂志2010,45(5):396-398.

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