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国际干眼新共识(TFOS DEWS Ⅱ)解读

新乡医学院期刊社 2018-12-05 08:05:53
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本文作者:邵毅
作者单位:330006 江西省南昌市,南昌大学第一附属医院眼科
摘要
国际泪膜和眼表协会( the Tear Film & Ocular Surface Society,TFOS)干眼疾病工作组第二次会议(TFOS Dry Eye Workshop Ⅱ,TFOS DEWS Ⅱ)对干眼(dry eye disease,DED)的定义、分类、诊断和治疗等有了新的定义和观点,本文将对此次会议产生的共识进行全面解读。

       干眼(dry eye disease,DED)是眼科门诊最常见的疾病,其主要特征是泪膜不稳定和高渗透的恶性循环所导致的眼表炎症、损伤以及眼部异物感。中至重度的DED会伴有明显的疼痛,导致患者生活质量下降,甚至产生抑郁等心理问题。
        泪膜和眼表协会( the Tear Film & Ocular Surface Society,TFOS)是一个致力于让人们深入了解DED的非营利性组织。为了能在DED的多个方面达成全球一致,TFOS于2015年3月举行了TFOS干眼病工作组第二次会议(TFOS Dry Eye Workshop Ⅱ,TFOS DEWS Ⅱ)[1],会议结果如下:(1)更新了DED的定义和分类;(2)批判性地评价了该疾病的流行病学、病理生理学、机制和影响;(3)提出对该疾病诊断、管理和治疗的建议;(4)推荐通过临床试验评估未来干预治疗DED手段的效果。TFOS DEWS Ⅱ凝聚了来自世界各地150位临床医学和基础医学专家的力量,各位专家在临床或试验证据的基础上公开对话交流了2 a,终于达成了一致,其结果在2017年7月出版的The Ocular Surface上发表。
        本文将从DED定义和分类、流行病学、性别、激素、病理生理学、泪膜、医源性DED、疼痛和感觉、诊断方法学、管理和治疗和临床试验等多个方面介绍TFOS DEWS Ⅱ的成果。

1
DED定义和分类

        TFOS DEWS Ⅱ的定义和分类小组重新定义了DED的概念,并且建立了一个新的DED分类系统。新定义如下:“DED是眼表的一种多因子疾病,特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状,其病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。”
        这个定义中包括措辞、词序、重点、含义在内的术语均经过慎重考虑。“多因子疾病”这个词将DED描述为一个重要的、复杂的功能障碍性疾病,不能再用单一的症状或体征来描述。“眼表”一词包括眼表结构及其附属器官,包括泪膜、泪液腺、睑板腺、眼角膜、结膜和眼睑。“稳态”描述了一种体内各种功能以及液体和组织的化学成分的动态平衡状态。在描述DED时,“泪膜稳态的丧失”这一概念表示在泪膜和眼表中可能发生的许多不同的变化导致泪膜平衡的改变[2]。DEWS Ⅱ提出泪膜稳态是从整体眼表层面对影响泪膜的各种因素进行全面的动态评估。在TFOS DEWS Ⅰ中,把泪液渗透压作为DED诊断的重要标准,但是在后面临床实践操作中发现这种评估方法的敏感性和特异性不足。因此,此次会议重新以泪膜为核心来看待DED的问题,决定始终围绕泪膜的质和量来诊断和评价DED,并把原来的眼表炎症包括渗透压和神经的功能等作为强化证据。稳态的破坏被认为是DED的主要特性之一,包括泪膜及眼表的不稳定等多种可能。稳态的破坏除了与眼表或泪液成分的缺失有关,还可能存在眼睑和瞬目运动的异常,这些变化可以引起局部或整个眼表的泪膜不稳定和泪液高渗透性,导致眼表的过度蒸发状态[3]。“症状”一词涵盖了大量的DED患者的情况,包括但不限于不适和视觉障碍。在TFOS DEWS Ⅰ的定义中保留了“不适”一词,在TFOS DEWS Ⅱ中,症状的概念扩展到视觉干扰,认为瞬时模糊与泪膜质量的破坏有关[3]。为了避免和最大程度地提高相关性,以包括更广泛的与DED有关联的可能症状,TFOS DEWS Ⅱ将“伴随眼表症状”加入其定义中。病理生理学进展中的关键要素包括泪膜不稳定性、高渗性、炎症和损伤等,目前认为这些因素是引起恶性循环的重要病因[4],与神经感觉异常一起出现。神经感觉异常是目前的一个研究热点,其在DED的病理生理途径中的确切作用尚未明确。
        最新的证据表明在基于病理生理学DED的分类中,缺水性DED和蒸发性DED是统一的,在诊断与治疗中应同时考虑。这种可能性在TFOS DEWS Ⅰ的报告中就已提出[3],而TFOS DEWS Ⅱ证实了这种可能性。在TFOS DEWS Ⅱ中还提出了关于将一些疾病归于DEWS子分类中的精确性问题。然而,最近有研究表明有些疾病可以被同时分在几个大分类下。例如,辛德罗姆综合征,在1995年和2007年的报告中仅被分类为缺水性DED,而现在被认为具有蒸发性DED的特点[5],由于睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction,MGD)影响了泪液脂质功能,在DED诊断中也应被考虑。
        TFOS DEWS Ⅱ的分类体系考虑了有DED症状但无临床体征及有临床体征但无DED症状的情况[6]。小组委员会推荐的分类如图1所示。图的上半部分代表了一种临床决策算法,先评估有无DED症状,再检查有无眼表疾病的临床体征。DED同时表现出症状和临床体征,可与其他眼部疾病进行区分,并可通过筛查和辅助检查鉴别。诊断分型和常规的DED治疗可以使用这个DED分组。有症状但没有明显临床体征的情况不被分在DED组,其被分为亚临床眼表疾病以及神经性疼痛(非眼表疾病)两类。其中神经性疼痛所需的疼痛治疗不在DED的治疗范围之内[6]。相反的,有临床体征但无症状的情况,也分为两类:一类是角膜敏感性降低。长期的DED引起角膜神经损伤是一种公认的现象,角膜敏感性的降低可以掩盖不适感。另一类是DED前驱状态,可能会随时间或暴露因素,如眼部手术或配戴角膜接触镜而引起DED进展。例如,在白内障或屈光手术的术前检查中,可以发现当时无症状的眼表改变,并预示术后有引发症状性的DED可能[7]。最后,根据流程图,既没有症状又没有临床体征的患者是“正常的”。
    


        图1的下半部分代表了对其的病因分类,并强调了两种主要非对立性的类别:缺水性DED和蒸发性DED。流行病学和临床证据表明,实际上DED中多数是蒸发性DED。这也反映在图1中,同水液缺乏型DED相比,蒸发过强型DED占更大比例[8]。虽然水液缺乏型DED可能在没有明显蒸发过强型DED表征的情况下发生,反之亦然。然而随着DED的进展,水液缺乏型DED和DED的临床表征均可能变得越来越明显。虽然在图1中,水液缺乏型DED和DED并没有进一步细分,但正如TFOS DEWS Ⅱ病理生理学报告所描述的那样,水液缺乏型DED和DED的发病已被确认与大量因素有关。水液缺乏型DED的发病与泪腺功能障碍有关,而蒸发过强型DED是由影响眼睑(如MGD和眨眼)和眼表(如黏蛋白缺乏症和配戴角膜接触镜)功能的因素引起的。在恢复泪膜和眼球表面平衡的治疗方法中,主要的类别(病因)有助于选择治疗方法[4]。根据临床上不同患者的表现建立不同的亚型诊断标准,以不同亚型诊断标准结合疾病程度制定个体化方案。

2
流行病学

        自从2007年报告[9]发表以来,国际上对DED流行病学领域的研究已经取得了很大的进步。因此TFOS DEW Ⅱ流行病学报告的目的是评价和总结在DED流行病学领域现有的证据以及更新对未来需要进行的研究的建议。
        TFOS DEW Ⅱ指出,以往关于流行病学研究的一个主要问题是缺乏明确的DED定义和症状分类标准。TFOS DEW Ⅱ尽管在TFOS DEW Ⅰ的基础上增加了泪膜稳态的全新概念,但是泪膜的稳态可能会为了适应正常的年龄相关性泪膜和泪液分泌改变而改变,而对于泪膜稳定性、泪液分泌和角膜染色的病理阈值应该如何根据年龄进行调整没有明确的说明,TFOS DEW Ⅱ诊断小组委员会报告认为其临界值为平均值加上或减去两个标准差[10]。因此TFOS DEW Ⅱ对于患病率的描述依旧按照常用的诊断标准,如基于症状的、基于体征的以及基于症状和体征的。而症状和体征之间也可出现不一致性,原因是DED本身存在异质性及其在临床试验中缺乏使用共同的诊断标准[11]
        虽然在过去10 a发表的文献里有很多新的基于人群的研究信息,其研究地点的纬度从北纬1.28°(新加坡)到北纬51.5°(英国)不等,但是未见任何研究报道的是关于南半球人群的DED患病率。虽然就目前的研究来看,DED的患病率与纬度间无明显相关性,但同时也强调了由于南半球流行病学数据的缺乏,并不能排除纬度因素的影响。
        DED的危险因素可按照一致认同的、可能的和不明确的进行归类,这与之前的TFO DEWS报告一致,其中一致的危险因素主要有年龄、性别、种族等。在性别分层的研究中,女性较男性的患病率高得多,通常为男性的1.33~1.74倍,除了在中国和蒙古的两项研究表明DED无明显性别差异[12],以及在新加坡的一项研究发现妇女的患病率大大降低(女性为男性的0.6倍)[13]。DED的患病率随年龄呈线性增长,研究发现,年龄增长与DED典型体征的增加有相关性[12],且体征的增加要多于症状的增加。但很少有研究是在年轻人(40岁以下的人群)中进行的,只有一些在亚洲的研究包括了年龄在15~19岁的年轻人群[14],实际上DED在这些群体中也很常见,但令人惊讶的是,在年幼者和在校儿童中DED的患病率也相对较高,这可能会促使进一步的研究来评价数字设备的使用等潜在危险因素。一旦年龄和性别等危险因素被控制,则亚裔血统将被认为是重要的危险因素,其患病率是白种人的1.5~2.2倍,虽然在新加坡的症状性DED研究中得到了与白种人相似的患病率[15]
        其他被证实的公认的危险因素还有MGD[16]、结缔组织病、干燥综合征[17]、雄激素缺乏症[18]、计算机的使用[14]、角膜接触镜磨损[15]、雌激素替代疗法、造血干细胞移植[19]、某些环境条件(如污染、低温、病态建筑综合征)和药物使用(如抗组胺药、抗抑郁药、抗焦虑药和异维甲酸)等。可能的危险因素包括糖尿病、酒渣鼻、病毒感染、甲状腺疾病、精神疾病、翼状胬肉、低脂酸摄入量、屈光手术、过敏结膜炎和其他药物(如抗胆碱药、利尿剂、β-受体阻滞剂)。不明确的危险因素包括西班牙裔、更年期、痤疮、结节病、吸烟、乙醇、妊娠、蠕形螨、肉毒毒素注射、复合维生素和口服避孕药。
        DED所造成的社会经济负担和对个人视力、生活质量和生产力产生的不利影响以及疼痛对身体和心理的影响都是值得思考的。自TFOS DEWS Ⅰ发表以来,越来越多的研究已经量化了与DED相关的医疗保健系统所产生的成本[20],但最重要的成本消耗是由于工作效率降低而产生的间接成本。用于评估DED的问卷在流行病学研究中的作用有所不同,并需要标准的范围和在临床上显著变化的进一步证据。

3
生物性别(sex) 、社会性别(gender)和激素

        DED最显著的特征之一是女性更易患病[21]。Moss等[22]研究表明女性发病率约为男性的1.5倍。事实上,女性性别是DED发展中的一个重要危险因素,提示DED发病与性别相关。这种与性别有关的变异普遍存在于所有眼部疾病以及所有与眼部功能相关的问题中,因为几乎所有的细胞、组织和器官系统均存在与机体性别有关的差异,包括循环、呼吸、消化、肾功能、代谢、神经和内分泌系统的活动。正如1888年的眼科专著强调男性不会比女性更易患眼科疾病,1945年以来,已经出版了超过575 000 份科学报告表明了性别在人类生理和病理上的基本影响和临床影响。
        TFOS DEWS Ⅱ在生物性别、社会性别及激素报告中详述了大量被鉴别出的与性别相关的眼部差异。这些差异有很多都归因于性激素(如雄激素和雌激素)、下丘脑-垂体激素、糖皮质激素、胰岛素、胰岛素样生长因子 1 和甲状腺激素的影响,其中性激素的作用尤为重要[23-24]。性激素通过受体途径调节眼部结构和功能,如组织形态、基因表达、蛋白合成、皮质细胞活性、泪腺分泌、脂质合成、黏液分泌、泪膜稳定性、眨眼频率及免疫功能[25]。因此,性别或性激素与包括DED在内眼部疾病的发生、发展及治疗有密切关系。其中雄激素在眼球表皮和附件的调控中非常重要,介导了组织中许多与性别有关的差异。泪腺作为雄激素的靶器官,其合成及分泌等功能受到雄激素水平的调节。在小鼠模型上雄激素可以调节泪腺多种基因转录和表达,下调炎性因子IL-1、TNF-α及IL-6水平。雄激素缺乏反过来又可能会导致炎症反应增强,泪腺功能障碍和泪膜结构不稳定,并且是导致MGD的危险因素,与水液缺乏型DED和蒸发过强型DED的发展也有关联[26]。这提供了雄激素局部或全身治疗DED的新思路,应注意激素对人体的影响。而与雄激素相比,雌激素在眼球表面的作用较不明确,其似乎与性别、组织和剂量的特异性相关。但可以确定的是,17β-雌二醇可刺激多种炎性因子如基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)基因表达。Zylberberg等[27]提高暴露于类固醇激素的雌兔泪腺细胞培养环境中MMP-2、MMP-9前体的水平,发现MMP聚集于DED泪膜中,提示MMP可能参与DED发病机制。Seamon等[28]发现绝经期或绝经后妇女泪腺脂钙蛋白水平下降,泪膜脂质成分减少,水分蒸发增多,加上卵巢分泌激素功能下降,可能引起绝经期或绝经后妇女DED。
        此外,与性别有关的差异可能由性染色体引起,包括亲源效应的差异、X染色体上基因的数量(如X染色体失活)、 Y染色体的非同源区域的基因[29]以及性别特异的常染色体和表观遗传学(如microRNAs、DNA甲基化和乙酰化、组蛋白修饰)等因素[30]
        值得注意的是,使用“sex”这个词是有原因的。虽然“sex ”和“gender ”经常被交替使用,但其有不同含义。正如2001年美国国立医学研究所的一份报告所述,“sex ”指的是生物分类,根据其生殖器官和由染色体决定的功能分类,即生物性别,一般分为男性或女性。生物性别导致的大脑组织、认知能力、痛域、行为、免疫反应等不同影响机体健康状况。有报道称女性DED诊断平均时间比男性早6 a,并且症状较男性患者严重[31],对视力影响也更大。另外生物性别导致男女性别间泪腺生理病理解剖结构不同,有研究人员发现老年女性泪腺弥散功能障碍,眶叶增大,泪腺导管纤维化,这可能增加了女性DED发病率[32]。而“gender ”指的是个人作为男人或女人的自我表现,或者社会机构根据个人的性别表现对其作出的反应,即社会性别。gender是由环境和经验决定的,换句话说,根据生理特征,生物性别“sex”分成男性和女性。反过来,“gender”反映了社会建构的特征,比如作为男性的男子气概或作为女性的娇柔有关的行为和期望。社会性别决定的男女社会角色、痛觉耐受程度和其他行为习惯的不同与男女DED发病率差异相关。例如女性配戴角膜接触镜更频繁、痛觉耐受差[33],并且更易诉说和报告病痛。此外,社会性别不是一成不变的,与境遇相关,并稳定在一定范围内。
        实际上,生物性别和社会性别都会影响个体健康和疾病发生,以及患者对健康的看法。社会性别也影响到个人对医疗保健系统的了解接触和互动。许多健康情况差异与性别有关,这些差异来自于生物、行为、文化和社会的一系列影响。因此,生物性别和社会性别可以分离也可相互交织,二者均应考虑,因为其均对健康状况和健康差异有明显影响。并且有研究显示这两种性别因素均会影响DED的风险、预防、免疫反应、疼痛、患者求医行为、医疗服务利用和其他各种眼部健康的方方面面[34]
        总之,生物性别“sex” 、社会性别“gender” 以及激素在眼表和附件组织的调节及不同性别DED患病率差异中起重要作用。

4
病理生理学

        在现有的综述文献基础上,TFOS DEWS Ⅱ病理生理委员会总结得出结论:DED的核心机制是蒸发导致的泪液高渗,这已成为了疾病的标志。高渗的泪液通过直接损伤和促进炎症形成2条途径损伤眼表。高渗性炎症环境有利于角膜和结膜上皮细胞、杯状细胞的凋亡,进一步加剧了泪膜的不稳定性。而泪膜不稳定性和高渗性引起的炎症也导致神经源性慢性炎症和疾病严重程度增加[35],这一系列之间的循环被称作“DED的恶性循环”。
        目前有两种类型的DED:水液缺乏型DED和蒸发过强型DED。泪膜渗透压是水液缺乏型DED和蒸发过强型DED发病机制的中心因素。在水液缺乏型DED中,眼表蒸发正常的情况下,当泪腺分泌减少的时候,高渗泪液便得以形成。在蒸发过强型DED中,高渗泪液是由于在功能正常的泪腺中暴露的泪膜过度蒸发。既然在水液缺乏型DED和蒸发过强型DED中,泪液渗透压随泪液蒸发的变化而变化,那么高渗泪液就是由于眼表蒸发形成的,从这个意义来说,所有形式的DED都是蒸发导致的。换言之,蒸发过强型DED更加准确地反映了高渗的定义。
        在DED中,高渗泪液被看作是眼表上皮细胞发生级联信号反应的源头,导致了炎症介质和蛋白酶的释放[36]。这些介质与高渗的泪液本身会导致杯状细胞和上皮细胞减少[37],同时使上皮糖萼损伤。糖萼本身可以起到减少眼表摩擦的作用[38],并作为抗微生物黏附的抗黏剂[39]。而人结膜杯状细胞作为单个细胞,分散在整个结膜上皮中,它们包裹和分泌凝胶形成黏蛋白-MUC5AC[40],具有巨大的水结合能力,从而将水性泪液转化为黏膜水凝胶,构成泪液膜的主要体积并保持眼表水分[41]。如果这些细胞以及糖萼被损伤,势必会影响泪液膜的稳定性并损伤眼表。此外,T辅助细胞(Th1和Th2)细胞因子在杯状细胞稳态中也起重要作用[42]。来源于活化的T细胞的炎症介质反过来又回到眼表,加强对眼表的损伤,最终结果是DED特有的点状上皮病变和泪膜的不稳定性,这在一定程度上导致了早期的泪膜破裂。这种破裂加剧及泪液高渗放大,完成了导致眼表损伤的恶性循环。最终这被认为是导致疾病自我延续的原因[43]
        TFOS DEWS报告证实泪膜高渗性和泪膜的不稳定性是DED的核心驱动因素[44]。这允许定义两个主要亚型。人们还认识到DED的这些亚型可能共存,在干燥综合征中泪腺缺乏与MGD共同存在的情况证明了这一点[45]。另外,泪膜的不稳定性可以在事先没有发生泪膜高渗的情况下,通过影响眼表的疾病,包括DED、眼部过敏、局部使用防腐剂和角膜接触镜的磨损来启动。Baudouin等[46]已经强调了这一点。“恶性循环”为任何DED原因提供切入点,泪膜高渗性不一定是起点。因此导致泪膜不稳定性的“事件链”可能由几种不同的因素引发。在这种情况下,早期的泪膜破裂被假设为最初局部破裂部位的泪膜高渗性的主要基础,这种破裂随着严重程度的升高不断升高[47],这种现象一定层面上于泪河样本中可以被检测到。这代表了与蒸发过强型DED眼表相关的形式。与MGD相关的蒸发过强型DED泪膜高渗性导致泪膜脂质层缺乏。在水液缺乏型DED的演变过程中发生早期破裂,可能会给DED增加一个二次蒸发因子。
        水液缺乏型DED的成因有许多。该疾病可能是由于对维持泪液膜平衡起关键作用的泪腺感觉驱力被阻断所导致的。双侧局部麻醉可以导致泪液分泌减少[48]和瞬目频率下降[49]。据报道,由于缺乏三叉神经、感觉神经刺激,双侧局部麻醉应用丙美卡因可使瞬目频率降低约30%,泪液分泌降低60%~75%[50]。局部麻醉剂的滥用、三叉神经损害和角膜屈光手术(包括准分子激光原位角膜消除术[51])还可以导致反射性流泪被阻挡、营养支持丧失[52]以及泪液成分和稳定性的变化[53],从而导致DED的发生。泪道阻塞会导致回流到泪囊的泪液减少,这可能发生在任何形式的瘢痕性结膜病中,比如沙眼、眼瘢痕性类天疱疮、多形性红斑、移植物抗宿主病和化学烧伤。许多系统性药物如抗组胺药、解痉药、β受体阻滞剂、利尿剂以及一些精神药物的使用,可以导致泪液分泌下降,从而成为DED的危险因素[54]。不仅如此,在患者以后的生活中,泪液分泌还会持续下降。
        在西方国家中,水液缺乏型DED的常见原因是泪腺的炎性浸润。自身免疫障碍如干燥综合征型DED常使DED加重,而非干燥综合征型DED则没有那么严重。炎症导致腺泡和管状上皮细胞功能障碍或损坏,还会导致潜在的可逆的神经分泌阻碍。与毒蕈碱(M3)受体对应的循环抗体可能会导致受体阻碍。低雄激素水平可能易发生泪腺炎症。
        DED患者睑-球之间的润滑损失已被证实与摩擦有关。上皮损伤和有缺陷的细胞糖萼[55]、泪液容量减少、杯状细胞缺失以及边缘润滑素[56]丧失均会增加摩擦损伤并导致摩擦相关症状的发生。DED导致的泪液高渗和上皮损害会激发角膜神经末梢,引起不适感[57],从而增加瞬目次数和潜在的代偿性的泪腺分泌。这种代偿性的分泌更常见于蒸发过强型DED,因为在蒸发过强型DED中泪腺功能很可能是正常的。
        MGD术语是由Henriquez等[58]于1981年引入的,是多年来蒸发过强型DED最常见的病因,并将其与其他睑板腺疾病区分开。尽管许多的MGD病因和机制仍未明确,但可以知道的是导致睑板低分泌的两种形式的原因分别为瘢痕型和非瘢痕型MGD[59]
        随着年龄增长,尤其是50岁以后,MGD的风险显著增加[60],这与早期睑板腺疾病相关。具有生物效应的雄激素的下降可能导致这些问题的发生。据报道,局部使用雄激素治疗人MGD有效[61]。在青年时期,用顺式维甲酸治疗痤疮可能诱导腺体萎缩以及MGD,但是在高龄组中,雄激素受体的不敏感或阻塞可能诱导MGD的发生。抗青光眼药物匹罗卡品和噻吗洛尔对人睑板腺上皮细胞也有直接效应,可能影响细胞的形态、生存或繁殖能力,可能加重MGD。多氯联苯可能导致类MGD的系统性障碍。目前,以猴[62]和家兔[63]为实验对象,可以用多氯联苯中毒[62],全身暴露异维A酸[64]和局部给予肾上腺素[63]诱导出睑板腺终端导管上皮细胞和睑板腺腺泡孔梗阻的角化过度模型。一些特定的皮肤病,如酒渣鼻、特应性皮炎、脂溢性皮炎和牛皮癣与非瘢痕型MGD联系紧密[65],而角膜疾病如沙眼、多形性红斑、类天疱疮则会导致瘢痕型MGD。
        非瘢痕性MGD的一个重要特征是终末导管的过度角化[66],导致导管阻塞[67]、导管扩张和腺体废用性萎缩[68]。之后可能发生腺体孔闭塞。睑板黏度增加及油性成分的改变可能加剧导管的阻塞[69]。受到侵害的受体周围的炎症变化程度报道不同。但是睑缘炎症的表现大致相同。炎症介质和脂类可能被释放进泪液和眼表,从而导致上皮损伤。在瘢痕型MGD中,黏膜下结膜瘢痕随后会牵拉位于后睑缘和睑板上的睑板腺开口、终末导管和皮肤黏膜交界处,使那些地方移位的管道不能再有效地向泪膜脂肪层中分泌睑脂。低水平的睑脂分泌和油性成分的变化可以导致泪膜的不稳定性,泪液蒸发增强最终导致蒸发过强型DED[70]。在低分泌MGD中,症状可能来自于局部眼睑疾病本身、眼表损伤有关的眼睑疾病和蒸发过强型DED。

5
泪膜

        以往认为泪膜是像三明治那样的三层结构,包括脂质层、水液层和黏液层[71]。TFOS DEWS Ⅱ泪膜小组委员会推荐了泪膜的两相模型,它是由脂质层覆于黏液水液层表面构成的[72]。蜡脂和胆固醇等非极性脂质构成了大部分的脂质层[73],它们通过底部的包括ω-羟脂肪酸以及可能存在的磷脂在内的极性脂质层扩散到黏液水液层[74]。泪膜脂质层的作用是防止泪膜破裂和泪液蒸发,但这是有争议的[75]。很有可能是包括脂质、黏蛋白、蛋白质和盐在内的整个泪膜相互作用,从而达到防止泪膜破裂和泪液蒸发的作用[76]。未来的研究任务是通过实验证实这一点以及不同成分的相对作用,目前此方面的研究较少。
        之前有几项研究试图将DED与泪液脂类生物化学的变化联系起来,但都没有得出确切的结论[77]。与此相反,随DED严重程度增加而升高的泪液渗透压作为DED的一个重要的指标受到了极大的关注。
        黏液水液层覆盖在顶部上皮的富碳水化合物的糖被上面,正常人黏液水液层包含至少4种主要黏蛋白和1500多种不同的蛋白质与肽[78]。有研究显示DED时泪液蛋白质发生变化,但尚未明确某种蛋白质种类或含量的变化能有助于诊断。

6
疼痛和感觉

        组织有实质性损伤或即将出现损伤时,会出现伤害性疼痛,而神经源性疼痛的发生是由于病变位于感觉神经系统内。感觉神经包括多模式痛觉受体神经元。多模式痛觉受体对化学性、机械性和热刺激作出反应,被炎性介质活化[79]。机械性受体对机械性力作出反应,在正常的眼表温度下,寒冷性温度受体(cold thermoreceptors,CTR)持续性释放神经脉冲,对温度的升降和渗透压的增高作出反应,这可能受基础泪液分泌和眨眼的反射控制。
        目前研究提示针对CTR治疗策略的探索具有极大意义,能缓解DED症状。主泪腺由自主神经和副交感神经支配,其支配反过来受到来自眼表感觉神经元的负反馈调节,而副泪腺的神经调节机制目前尚不清楚[80]。与之类似,当前只有一项研究显示感觉或自主神经或其神经介质在睑板腺的调节中发挥作用[81]。尽管对大鼠角膜感觉神经的刺激能引起杯状细胞的分泌[82],但这一反射的传出神经类型尚未确定。炎症导致多模式和机械受体的活化以及CTR活动的抑制,但最突出的神经异常是CTR,提示干燥所致的神经损伤重于炎症,这再次强调了需要关注涉及CTR的治疗策略。

7
医源性DED

        在TFOS DEWS Ⅱ医源性DED小组委员会的报告中讲到,各类型的医源性干预均不可避免地会引起DED,早在2007年就已经提到过相关因素,包括药物、角膜接触镜的使用以及眼科手术和非手术程序等[83]
        外源性药物中包括全身用药和局部用药,诸如抗组胺药和利尿剂[84]、吸入性类固醇[85]、性激素[86]等各种全身性药物也可以诱发DED,当然,还有近年来使用频率逐渐增多的抗抑郁药[87],其属于抗胆碱能活性的药物,这类药物在作用于靶器官的同时会继发泪液分泌减少,影响泪腺的分泌功能,降低泪膜稳定性[88]。此外,肾上腺素能药物,包括β-受体阻滞剂和α受体激动剂,均可引起泪液产生和泪膜质量(即黏液和蛋白质分泌)的变化,这可能是由蛋白激酶C产生和细胞内Ca+浓度介导的[89]。正常的角膜上皮分化需要维生素A的参与,其能够促进角膜伤口愈合,抑制角膜和结膜上皮角化[90]。然而,动物实验发现治疗严重痤疮、癌症化学治疗和抗衰老的过程中应用大剂量异维A酸可能导致DED和白癜风,因为异维A酸能够通过泪腺分泌至泪液中,并且可诱导睑板腺萎缩,所以它可以导致脂质分泌,泪液渗透压和泪膜稳定性的改变[91],进而导致DED。但是在临床尚未能很好地验证这一观点。
        在局部用药中,最常见的为防腐剂,如苯扎氯铵。已有大量研究表明防腐剂会导致DED[92],同时还发现DED的严重程度和其使用剂量呈正相关[93]。局部药物可以通过各种机制在眼表水平上发挥作用,它可以破坏脂质层,发挥过敏性、毒性和(或)免疫炎症作用,或通过与泪膜的化学物质相互作用而减少泪液分泌。Labbe等[94]表明苯扎氯铵可影响泪膜渗透压,缩短泪膜破裂时间。最近开发的新型防腐剂作为苯扎氯铵的替代品,如Polyquad®、Purite®和sofZia®,可显著降低细胞毒性作用[95]。然而,这些药物对泪膜的影响和对DED患者的耐受性尚未充分研究。
        角膜接触镜的使用可以诱发DED[96]。包括角膜接触镜诱导的DED和角膜接触镜相关的DED两个内容,但不管是哪个,结局都是出现了DED。角膜接触镜诱导的DED患者泪膜的生物物理学变化包括脂质层变薄、润湿性差、扩散能力受损[97]、泪膜不稳定、非滋扰性泪膜破裂时间降低[98]、泪液蒸发率增加[99]、较低的基础泪液更新率、增加泪液渗透压[100]及泪膜半月板体积减少[101]等。
        手术过程如角膜屈光手术和角膜移植术等可能因为手术固有的机制(即角膜神经切断)或术后局部用药导致或加重DED[102]。白内障手术[103]、眼睑外伤[104]、肉毒杆菌毒素应用[105]和美容手术[106]也被认为是医源性DED的危险因素,而这些手术在人们的生活中也越来越常见。

8
诊断方法

        TFOS DEWS Ⅱ诊断方法小组委员会检测了用来量化患者的症状、视力障碍、泪膜稳定性、渗透压、泪量、眼表损伤、眼表的炎症和眼睑征象(如MGD)的研究证据,并推荐了关键的诊断方式和技术。虽然很多诊断方式被证实了可以诊断DED,但其敏感性和特异性的高低取决于DED组的纳入标准、严重程度以及受试人群[107],小组委员会用诊断能力、最小侵入性、客观性和临床适用性来代表临床诊断和DED分型的最佳证据。
        在诊断之前,重要的是排除有多种分类的与DED类似的情况,并评估可能的危险因素[108],在此之后,应进行DED问卷-5(eye questionnaire-5,DEQ-5)或眼表疾病指数(ocular surface disease index,OSDI)调查以提示患者是否患有DED,这些问卷中的任何一个阳性症状的评分都需引起重视,并对DED临床症状进行更详细的检查[109]。非侵入性的泪膜破裂时间减少、渗透压升高或双眼差异较大、任何一眼(角膜、结膜或眼睑边缘)的表面染色,出现该3个体征中的任何一个即代表眼内平衡受到了破坏[110]。但是由于在临床实践操作中,很多医生发现泪液渗透压的评估方法并不是那么准确,虽然有专门的渗透压测量仪,但其特异性和敏感性均较低,变异程度也较大,故而泪液的高渗透压已不再作为DED诊断的金标准,而是作为一个次要的参考。近年来非侵入性泪膜破裂时间的检测方法有了很大的进步,用该方法得到的结果也更加客观。如果一个患者有DED症状而不能进行所有检查,那么任何一种检查的阳性结果都可以确诊,但如果眼内平衡标记是阴性的,那么最好转诊以确认诊断。报告中提供了如何以及以何种顺序进行这些测试的指导,视频可以在TFOS网站中获取(www.tearfilm.org)[111]
        基于阳性症状评分和一个或多个阳性眼内平衡标志物的结果确诊DED后,应进行进一步的亚型分类检查(如睑板腺观察仪、脂质干涉测量和泪液体积测量):(1)确定是水液缺乏型DED,还是蒸发过强型DED;(2) 确定DED的严重程度,并据此来指导治疗[110]

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管理和治疗

        随着时间的推移,DED的危险因素、病因和病理生理学的研究逐步深入,促成DED的管理和治疗策略的进展。导致DED的主要原因有水液性泪液缺乏和(或)蒸发,打破DED的恶性循环,恢复泪膜动态平衡,对DED患者进行综合治疗是必要的[112]。目前DED的管理和治疗方案包括治疗泪液功能不全和分泌异常、消炎药物、手术、调整饮食、环境因素和补充疗法等。
9.1 泪液不足的治疗 对于泪液不足的治疗,泪液替代或泪道栓塞是DED治疗的主要手段。泪液替代品则包含多种产品:黏度增强剂通过增加泪膜厚度,防止干燥,促进眼表的泪液潴留,保护眼表[113];渗透保护剂通过平衡渗透压[114]、抑制炎症[115] 来保护细胞;还可以通过抗氧化剂减少眼表面的活性氧来保护角膜上皮免受氧化损伤,但需进一步的研究来证实[116];血清制品与人类的泪液相似,可以很大程度上改善DED症状[117]。同时,防腐剂[118]、电解质[119]、缓冲液[120]等对泪膜的稳态造成了一定程度的影响,因此应在治疗策略的制定中纳入考虑。补充脂质可以帮助恢复泪膜的脂质层[121],在防止泪液蒸发方面起重要作用[122],且其普遍性有着明显增长。泪道栓塞则是通过阻断泪液在眼表上保留眼泪,分为暂时性栓塞和永久性栓塞两种,在治疗时需根据泪道栓塞材料、适应证和禁忌证以及可能出现的并发症进行综合考虑。
9.2 眼睑异常的治疗 针对眼睑异常的治疗,现在也纳入了DED治疗的考虑范围。包括保证眼睑卫生[123]、注重睑缘清洁、减少眼睑细菌滋生[124]和蠕虫感染[125],但目前还没有普遍认可的眼睑清洁指导方针。报告也高度评价了MGD对DED的重要性,常规治疗在MGD管理中也有显著作用,其中包括滴眼液[126]、湿敷[127]和物理治疗[128]等治疗方式。同时,报告针对手术治疗睑内翻和(或)倒睫[129]、角膜接触镜的使用及相关管理[129]的叙述也需引起注意。
9.3 抗炎治疗 目前普遍认为炎症是造成DED的机制之一,且炎症可导致眼表面的神经生物学改变而出现神经性疼痛。应用糖皮质激素可以减少炎性因子的产生[130],并且可能有助于控制神经性疼痛[131],其所可能产生的并发症在治疗时也需进行考虑。免疫调节药物的临床试验相对较少,但环孢素的相关研究已有了一定的进展。环孢素被认为是一种具有抗炎特性的免疫调节药物[132],可减少许多炎症标记物并降低升高的泪液渗透压,且环孢素治疗DED有着较好的效果[133]。由于非甾体类抗炎药可以减少DED患者的眼部不适,且较低浓度激素类药物有着更好的治疗效果,现已用于DED的治疗,但有研究认为其可能降低角膜敏感性,因此对于DED患者应谨慎使用[134]。生物制剂如肿瘤坏死因子α刺激基因6、IL-1受体拮抗剂等也有一定的抗炎作用,但是相关研究较少,需要进一步评估其治疗作用。
9.4 饮食及环境的管理 饮食和环境的调整在DED中发挥了一定程度的作用。针对饮食方面,一般水合状况[135]、必需脂肪酸的摄入情况[136]、乳铁蛋白[137]和抗氧化剂补充等其他干预措施可以在管理和治疗过程纳入考虑[138]。在DED中涉及到的“环境”因素包括干燥环境、物理性损伤、药物应用和电子产品使用[116]。由于DED的早期眼表变化可能通过消除相关的环境风险因素而得到缓解甚至终止,因此考虑这些环境因素并加以管理和控制是必要的。
9.5 其他药物及手术治疗 中医针灸、中草药制剂和天然产品如蜜糖、牛奶等,这些方法对DED的治疗确实有一定效果,但是这些治疗手段的作用机制尚不明确,需进一步的临床试验进行评估。临床上应用手术治疗DED的情况相对较少,主要针对其他眼部结构异常疾病所导致的DED或较为严重的DED进行治疗,如结膜松弛症所致的DED[139],应用肉毒毒素治疗眼睑痉挛[140]和唾液腺等腺体移植等。
9.6 DED患者的相关管理 DED的管理的是为了恢复眼表稳态,打破恶性循环,并提供长期的治疗方案,防止恶性循环的再次出现。由于DED的病因众多,其管理较为复杂。在确诊DED并明确其病因后,根据症状及严重程度,从传统的、低风险的和常用的治疗方法开始[141],加强随访,确保患者成功实施推荐的管理方案。同时,DED已被证明与心理因素有关,在管理过程中应注重心理方面的管理[142]

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临床试验

        为了系统地回顾、分析和评估与DED相关的临床试验研究,报告[143]更新和扩展了前一份报告[144],包括对临床试验进展和建议,临床试验设计、执行和报告方面的最佳实践以及监管政策方面的相关变化。
        TFOS DEWS临床试验小组委员会基于以前临床试验的观察结果、特点和结果参数,对DED临床试验的理想属性提出了建议,确定了复杂DED患者临床试验应关注的重点:前瞻性、随机双盲[145]、环境或受控不良环境、安慰剂对照[146]、平行试验,并鼓励国际合作。该报告建议,纳入标准和排除标准应根据治疗的作用机制确定[147],纳入生物标志物和(或)疾病状态的替代标志物,同时结果应可以量化,具有足够的准确性和可重复性。并且,保障所有试验对象的权利、安全,特别关注弱势受试者,对DED中综合指数的评估需要额外的验证指标[148]。而目前DED的临床试验未能遵循美国食品药品监督管理局所批准的流程,很难按照正规的药物临床试验质量管理规范进行,其失败率较高的原因主要由于执行的复杂性和较高的费用[149]
        报告除了提供关于设计和开展高质量临床试验一般问题的信息之外,还包括讨论DED治疗试验中的特殊问题。会议报告首次列出了以角膜染色为主要终点的失败试验列表[150],认为对于临床试验中评估的大量新型药物而言,批准的药物疗法数量相对较少[151],速度较慢,遵循良好的试验设计能改善结果。双眼在DED中的试验可能不是独立的变量,而是一个整体的两个部分,这可能在一定程度上丧失了临床试验在疗效上的指导作用[152]。在治疗性试验中,由于缺乏识别DED受试者的“黄金标准”,治疗方案的依从性在DED研究中很难预测、检测和控制,临床试验易出现偏移,不同人群的特征差异会影响敏感性和特异性[153]

11
展望

        DEWS Ⅱ是在DEWS Ⅰ的基础上经过十余年的临床实践之后完成的,在多个方面有了新的进展。首先,在定义方面,将泪膜稳态和神经感觉异常列入了DED的定义。泪膜稳态是从整体眼表层面对影响泪膜的各个因素进行全面的动态评估,这使DED研究又达到了一个新的高度。在DED中,神经感觉异常早期处于感觉敏感状态,晚期由于神经的慢性病变损伤会感觉迟钝,所以临床上很好地解释了为什么很多患者DED的临床症状和体征是完全分离的,对DED确诊提供了很大帮助。第二,在分类方面,DEWS Ⅱ提出将DED分为有症状和无症状两大类,因此诊断也发生很大的变化。既往诊断标准是症状,即患者的主诉是必备条件,然而DEWS Ⅱ提出,即使患者没有症状,但是有神经感觉方面的异常,同时伴有相应的体征,也可以确诊为DED。但是此方面混杂的因素较多,存在很多值得深讨之处,还没有定论。第三,过去DED的诊断中以泪液的高渗透压为诊断金标准,DEWS Ⅱ则将高渗透压作为次要诊断标准,因为在长期临床实践操作中,很多医生发现目前手段对于泪液渗透压的测量结果并不是十分稳定可靠的。第四,DEWS Ⅱ 补充了脂质替代治疗。脂质包含极性成分和非极性成分两种,极性成分构成泪膜的主体结构,所以脂质缺乏一定会影响泪膜的稳定性。
        TFOS DEWS Ⅱ的发布将临床医生对DED的了解推动了一大步,其从流行病学、病理、诊断和治疗等多个方面介绍了这一疾病,势必会成为DED诊疗的新规范。但是仍有一些问题需要注意。目前,在泪膜研究中缺乏统一的临床参数标准,对泪膜结构的理解也相对有限,这阻碍了人们理解泪膜的变化以及它们在病理生理学上的意义。因此,需要更多学者对泪膜的生物化学特性和结构功能进一步研究,以寻找新的可以帮助诊断或者可以判断预后乃至有助于治疗的DED标志物。此外,还需要找到一种可以动态测量泪膜渗透压和整个眼表炎症标志物的方法,这对DED的诊断有巨大意义。
        在流行病学方面,未来需要对DED进行更详细的评估,包括不同人群中的不同严重程度的DED患病率、年轻人的患病率、不同人群的发病率,以及可避免的危险因素的影响(如移动设备的使用)。绘制地理分布图的方法将进一步发现气候、环境和社会经济因素对DED的影响。目前很少关于治疗与未治疗患者的自然病程的研究,这也将会是未来研究的重要领域。
        解决医源性DED的方法正在不断地探索中,包括降低药物毒性,开发新的防腐剂,调整用药剂量,转换药物剂型,降低角膜接触镜的摩擦力,增加锁水性能等,以及发掘更多微创眼科手术的新技术。当然,早期能够预防效果更佳。要努力建立适当的治疗方法,以及改善调节和监督药物的使用,从根本上解决问题。
        DED伴随的异物感或疼痛等不适,会给患者带来巨大的痛苦,极大地影响患者的生活质量。但是目前并没有很好的能够缓解DED患者痛苦的方式,而CTR的治疗策略可能可以满足这一需求,这提示在CTR方面的研究很可能是未来DED治疗的一大重点。未来DED治疗的另一大重点可能是针对DED引起的心理问题的治疗。如前文所述,DED会引起患者产生抑郁等多种心理问题,作为现代医生,除了关注患者身体上的不适,也应越来越多地注意到患者的心理健康问题,在治疗过程中应注重心理方面的管理。相信随着对DED研究的深入,越来越多的难题将会被解决,DED的诊疗会迈上更高的台阶。


参考文献(略)
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