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最新发布:氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识

医药采购人 2019-01-09 07:24:30


国内大多数氟喹诺酮类抗菌药物说明书规定,不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的儿童、妊娠及哺乳期妇女。但事实上,美国仅2002年就约有520000张氟喹诺酮类药物的处方用于18岁以下儿童,我国临床实践中也存在处方氟喹诺酮类药物给儿童的情况。为规范氟喹诺酮类药物在儿童中的应用,2017年12月19日,广东省药学会发布了《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》(附原文)。

儿童使用氟喹诺酮类药物的适应症、剂量和疗程

结合氟喹诺酮类药品说明书、MICROMEDEX、英国儿童处方集和权威指南、专家共识,整理了一些常见喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)用于儿科的一些适应证、剂量及疗程,以期为临床用药提供指导和依据。

环丙沙星

1、肾盂肾炎、复杂尿路感染(1-17岁患儿):(疗程10-21天)(美国、欧盟)

  • 口服:10-20mg/kg,q12h(每次最大剂量750mg)

  • 静脉:6-10mg/kg,q8h(每次最大剂量400mg)

2、吸入性炭疽(出生后-17岁):(疗程60天)(中国、美国、欧盟)

  • 口服:10-15mg/kg,q12h(每次最大剂量500mg)

  • 静脉滴注:(10-15mg/kg,q12h(每次最大剂量400mg)

3、铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染:(10-14d)(欧盟)

  • 口服:20mg/kg,q12h(每次最大剂量750mg)

  • 静脉10mg/kg,q8h(每次最大剂量400mg)

4、鼠疫:(疗程10-21天)(美国)

  • 静脉:10mg/kg,q8h-q12h(每次最大剂量400mg) 

  • 口服:15mg/kg,q8h-q12h(每次最大剂量500mg)

5、其他严重感染(发热伴中性粒细胞减少、胃肠道感染)(其它)

  • 静脉:10mg/kg,q8h(每次最大剂量400mg)

  • 口服:20mg/kg,q12h(每次最大剂量750mg)

左氧氟沙星

1、吸入性炭疽(≥6个月患儿):(疗程为60天)(中国、美国、欧盟)

  • 患儿>50kg(≧6个月):500mg,qd

  • 患儿<50kg(≧6个月):8mg/kg,q12h(每次剂量不超过250mg)

2、鼠疫:(疗程10-14天)(美国)

  • 患儿>50kg(≧6个月)500mg,qd

  • 患儿<50kg(≧6个月):8mg/kg,q12h(每次剂量不超过250mg)

3、社区获得性肺炎:(疗程10天)(其它)

  • 6个月-5岁:8-10mg/kg,q12h(最高剂量750mg/d)

  • 5-16岁:8-10mg/kg,qd

  • 骨骼成熟的青少年:500mg,qd

4、急性细菌性鼻窦炎:(疗程10-14天)(其它)

  • 10-20mg/kg/d,q12-24h,po

5、耐多药结核:(WHO指南)

  • 7.5-10mg/kg,qd(每日最大剂量750mg)

  • 静脉剂量同口服一样

莫西沙星

耐多药结核:(WHO指南)

  • 7.5-10mg/kgqd(每日最大剂量400mg)

0.5%左氧氟沙星滴眼液

细菌性结膜炎(FDA≥6岁儿童,EMA≥1岁儿童)

  • 1-2d:1-2滴/次,q2h(清醒,一天最多8次)

  • 3-7d:1-2滴/次,q4h(清醒,一天最多4次)

CFDA说明书:1滴/次,tid(根据症状适当增减,角膜炎治疗急性期每15-30min滴眼一次,严重病例开始30min内每5min滴眼一次)

1.5%左氧氟沙星滴眼液

角膜溃疡(≥6岁儿童)

  • 1-3d:1-2滴/次,q30min-2h(清醒);1-2滴/次,q4-6h(休息)

  • 4d-治疗结束:1-2滴/次,q1-4h(清醒)

0.3%环丙沙星滴眼液

1、细菌性结膜炎(≥0岁儿童)

  • 1-2d:1-2滴/次,q2h(清醒)

  • 3-7d:1-2滴/次,qid(每日4次)

2、角膜溃疡(≥0岁儿童)

  • 第1d前6小时:2滴/次,q15min,第1d后18小时:2滴/次,q30min

  • 第2d:2滴/次,q1h

  • 3-14d(疗程可能超14d):2滴/次,q4h

3、CFDA说明书:一次1~2滴,一日3~6次

0.3%氧氟沙星滴眼液

1、细菌性结膜炎(≥1岁儿童)

  • 1-2d:1-2滴/次,q2-4h

  • 3-7d:1-2滴/次,qid

2、角膜溃疡(≥1岁儿童)

  • 1-2d:1-2滴/次,q30min(清醒);1-2滴/次,q4-6h(休息)

  • 3-7d:1-2滴/次,q1h(清醒)

  • 7-9d或治疗结束:1-2滴/次,qid

3、CFDA说明书:1滴/次,tid(根据症状适当增减)

0.5%莫西沙星滴眼液

细菌性结膜炎(≥0岁儿童)

  • 1滴/次,bid-tid,7d

0.3%环丙沙星地塞米松滴耳液

1、急性中耳炎(≥6个月儿童)

  • 4滴/次,bid,7d

2、外耳炎(FDA:≥6个月儿童;EMA:≥1岁儿童)

  • 4滴/次,bid,7d

3、CFDA成人一次6~10滴,一日2~3次。对小儿适当减少滴数

0.2%环丙沙星滴耳液

外耳炎(≥1岁儿童)

  • 0.25ml,bid,7d

0.3%氧氟沙星滴耳液

1、急性中耳炎(≥1岁儿童)

  • 5滴,bid,10d

2、慢性化脓性中耳炎(≥12岁儿童)

  • 10滴,bid,14d

3、外耳炎(≥6个月儿童)

  • 6个月-13岁儿童:5滴,qd,7d

  • ≥13岁儿童:10滴,qd,7d

4、CFDA成人一次点耳6-10滴,一日2次。对小儿适当减少滴数。

儿童使用氟喹诺酮类药物必须满足的几个条件

1、目前无其他安全有效的治疗药物可用;

2、药敏试验显示对氟喹诺酮类药物敏感的重症感染患者;

3、儿童使用氟喹诺酮药物必须请感染学专家、感染科临床药师会诊,在充分权衡利弊后谨慎使用;

4、对于超说明书用药的情况,应通过医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批备案,并做好患者及家属的知情同意,以尽可能避免因用药引起的医疗纠纷;

5、使用氟喹诺酮类药时应谨慎严格控制剂量和时间,避免长期用药,同时密切注意短期可能出现的不良反应(如关节软骨的变化、中枢神经系统影响等),必要时作随访


附原文:

氟喹诺酮类抗菌药物主要通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV,阻碍细菌DNA的复制而起到抗菌作用。氟喹诺酮类药物是广谱抗菌药,具有快速杀菌、口服生物利用度高、组织渗透性强、消除半衰期长,与其他抗菌药物不具有交叉耐药性等优点,因此在防治成人多种感染性疾病(如呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等)中得到了广泛的应用[1,2]。由于在幼年动物实验中发现,氟喹诺酮类药物可引起关节和软骨损伤,其在儿童应用中受到限制[3,4]。所以大多药品说明书规定,氟喹诺酮类抗菌药物不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的儿童、妊娠及哺乳期妇女。

尽管氟喹诺酮类抗菌药物在儿童治疗中被限制使用,但事实上,美国仅2002年就约有520000张氟喹诺酮类药物的处方用于18岁以下儿童,其中有13800张处方是给予婴儿及2-6岁儿童的,2750张处方是给予2岁以下婴幼儿的[5]。而且近年来越来越多的资料证实,儿童接受氟喹诺酮类药物治疗后出现关节软骨损伤的发生率和严重程度要远远小于动物[6,7]。我国临床学者对于18岁以下的儿童能否使用氟喹诺酮类药物的问题有很大争议,因此本共识介绍氟喹诺酮类药物在儿童的药代动力学特点及安全性问题(主要集中在软骨、关节的不良反应),以及目前儿童使用喹诺酮类药物的一些情况,以期给临床指导。

一、氟喹诺酮类药物在儿童中的药代动力学

有关氟喹诺酮类药物在儿童患者中药代动力学研究较少,目前研究显示儿童的药代动力学特征不同于成年人,且不同种类的氟喹诺酮类抗菌药物的药代动力学也有差别。临床研究较多的为环丙沙星和左氧氟沙星在儿童患者中的药代动力学特点。

1.1 环丙沙星

环丙沙星在儿童中的药代动力学特征与成人不同,与体内含水量的变化有关,影响药物的分布容积。有关环丙沙星在儿童体内的药代动力学研究主要来自于合并肺囊性纤维化的患儿,结果显示环丙沙星在儿童中的平均消除半衰期短于成年人,且儿童对于环丙沙星的系统清除率较成人有所增加,因此对于肺囊性纤维化患儿,环丙沙星的使用量高于成人的推荐剂量,推荐口服环丙沙星40 mg/kg/d,静脉使用环丙沙星30 mg/kg/d [8]。相反的是环丙沙星在<1岁婴幼儿中的半衰期要长于1-5岁儿童,但是最大血药浓度并没有差别[9]。与年龄较大的儿童和成年人相比,年龄较小的幼儿口服环丙沙星,其生物利用度有所下降。

1.2 左氧氟沙星

与环丙沙星相似,左氧氟沙星的药代动力学也与年龄有关。左氧氟沙星在儿童患者的吸收和分布容积与成人类似,与年龄无明显相关性。但是左氧氟沙星的消除呈年龄依赖性,对于5岁以下儿童,左氧氟沙星被清除的速度比成人快两倍,因此药物的全身暴露量,用AUC(在浓度-时间曲线下的区域)来表示,儿童大约是成年人的一半(口服剂型的AUC与静脉给药的AUC相当)。因此5岁以上儿童使用左氧氟沙星的剂量推荐10 mg/kg qd ,而6个月至5岁的儿童剂量推荐10 mg/kg q12h(口服与静脉用药剂量相同)[10]。除年龄外,体重也是影响左氧氟沙星清除率的重要因素[11]。

二、氟喹诺酮类药物的不良反应

氟喹诺酮类抗菌药物最常见的不良反应是胃肠道反应,如恶心,呕吐,腹泻和腹痛。中枢神经系统反应(可表现为失眠、头晕、震颤等)、皮肤过敏、光敏反应和肝酶升高也常出现。对于儿童患者,软骨毒性、肌腱炎、肌腱断裂等不良反应应重点关注[3,12]。

2.1 氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的动物实验

毒理学研究发现氟喹诺酮类药物会引起动物关节(特别是负重关节)、软骨病变的不良反应[13].\。其典型的组织学改变是软骨细胞呈水疱样变化,出现裂隙、软骨细胞聚集及关节非炎性渗出;电镜下可观察到软骨细胞坏死。动物可表现为急性关节炎(关节肿、活动受限)。但是根据研究发现,氟喹诺酮类药物致关节软骨损伤有以下几个特点:1. 不同种类、不同剂量和疗程的氟喹诺酮类药物对动物的关节、软骨损伤的程度不同,其风险与剂量、疗程呈正相关。一项评估环丙沙星在幼年小猎犬中安全性的研究结果显示:给予口服环丙沙星治疗14天后,其中90 mg/kg/d治疗组的小猎犬有关节病变的临床症状,30 mg/kg/d治疗组的小猎犬没有相关的临床症状。但是30 mg/kg/d和90 mg/kg/d治疗组的小猎犬组织病理学研究均显示有软骨损伤,并且该病变在动物生长过程中(5个月观察期)持续存在。而剂量为10 mg/kg/d,疗程14d的环丙沙星治疗组,小猎犬并未出现关节毒性,其成长没有受影响[14]。2. 氟喹诺酮类药物对不同种类的动物关节损伤的程度不同,其中狗是最易出现关节损伤的物种。有研究评估氟喹诺酮类药物对小羊羔生长软骨的影响(与小猎犬和小鼠相比,小羊羔的生长发育和活动特点与人类更接近),结果显示:给予环丙沙星或加替沙星14d后(给药剂量等效于儿童的治疗剂量),在临床症状和微观组织检查方面,小羊羔的关节软骨并未显示任何异常[15]。

2.2 氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的人类临床试验

2004年,美国食品药品监督管理局(FDA)公布了有关环丙沙星临床试验的安全性数据分析结果。这是一项大型的前瞻、随机、对照、双盲、多中心的临床研究,该研究评估了环丙沙星治疗1-17岁儿童复杂尿路感染的安全性(其中环丙沙星治疗组335人,对照组349人)。用药6周后随访,环丙沙星治疗组和对照组的关节病变率为9.3%和6.0%(95%CI,-0.87.2)。随访1年结束时,累积关节病变率分别为13.7%和9.5%(95%CI,-0.69.1)[16]。

Noel等人根据3项多中心有效性试验评价2,523名儿童使用左氧氟沙星的安全性(其中共2,233名儿童完成了1年的随访,左氧氟沙星治疗组1340人,对照组893人,年龄为6个月-16岁),研究统计患者发生一个或多个骨骼肌不良事件(关节炎、关节痛、腱病变或步态异常)的人数。结果表明:左氧氟沙星治疗组骨骼肌不良事件的发生率高于非喹诺酮药物对照组,其中随访2个月治疗组与对照组骨骼肌不良事件的发生率为2.1%和0.9% (P=0.04),随访12个月该不良反应发生率为3.4%与1.8% (P=0.03)[17]。为进一步评估氟喹诺酮类药物对儿童的长期安全性,Bradley等对上述207位已发生骨骼肌不良反应或者毒性风险增加的患儿进行5年的长期随访(其中124位患儿来自左氧氟沙星治疗组,83位患儿来自非喹诺酮治疗组)。5年随访结束时统计,仅有2例患儿(两组各1例)出现可能由于药物治疗导致的骨骼肌不良事件,数据安全和监测委员会对这2例不良事件的判断结果为:没有1例不良事件与研究药物的相关性为“可能相关”。该结果表明左氧氟沙星致软骨损伤并不常见,而且可能是可逆的[18]。

Kaguelidou等人系统评价了环丙沙星在新生儿中的有效性、安全性及药代动力学特点。该研究共纳入1996年至2009年的32篇文献,共有451位新生儿因多药耐药或临床一线治疗无效、病情恶化接受环丙沙星的治疗。研究结果发现环丙沙星治疗组未发生严重不良反应,而且在对软骨损伤和生长的影响方面(随访期仅为治疗结束后的几个月内),环丙沙星治疗组和对照组没有显着差异[19]。

金福调查观察了121例发生感染性疾病的患儿使用氟喹诺酮(环丙沙星、左氧氟沙星)后的不良反应,其中发生髋关节酸痛的3例,占2.5%。所有病例停药后症状在短期内缓解消失。停药随访1年,患儿发育未见异常 [20]。

此外不同类型的氟喹诺酮类抗菌药物导致骨关节损伤的几率不同,其中一项队列研究结果显示,培氟沙星和左氧氟沙星致骨关节损伤不良反应的发生率分别为18.2%和3.3% [21]。

2.3 氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的作用机制

氟喹诺酮类药物致软骨损伤的具体机制尚未清楚,目前研究发现其对DNA、胶原纤维和蛋白多糖合成产生抑制效应及氧化应激等可致软骨损伤。此外氟喹诺酮类药物的镁离子螯合性可降低镁离子利用量,影响软骨细胞表面分子整合素的正常功能,也可导致软骨细胞损伤[22]。

三、氟喹诺酮类药物在儿童患者临床应用中的争论

由于氟喹诺酮类抗菌药物可致幼年动物的关节、软骨损伤,对于氟喹诺酮药物在儿科的临床应用,目前临床领域存在着两种不同的意见。一方反对氟喹诺酮用于儿童,而另一方认为儿童也不应完全禁用氟喹诺酮类药物。

反对儿童使用氟喹诺酮:《中华人民共和国药典(二部)临床用药须知》阐明氟喹诺酮药物应避免用于18岁以下的未成年人[23]。《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》中关于氟喹诺酮药物的阐述为:18岁以下未成年患者、妊娠期及哺乳期妇女应避免使用本类药物[24]。而且大多药品说明书规定氟喹诺酮类抗菌药物不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的小儿及青少年。

儿童不应完全禁用氟喹诺酮类药物:1996年中华儿科杂志就“关于喹诺酮类药物在儿童的应用”问题,征询了国内一些权威儿科专家的意见,专家意见都认为儿童不禁用喹诺酮类药物,但要严格掌握适应症,并注意观察药物的毒副作用 [25]。《诸福棠实用儿科学》认为:对儿童不应禁用氟喹诺酮类药物,使用剂量不应超过10~15 mg/(kg·d),疗程不要超过7天[26]。《马丁代尔大药典》阐明:对于儿童和青少年不应绝对禁止应用氟喹诺酮类药物,在权衡利弊的情况下,儿童和青少年可以使用氟喹诺酮类药物[27]。且世界卫生组织《儿童基本药物清单》中包括了可用于儿童结核病治疗的氧氟沙星和左氧氟沙星、及治疗儿童志贺菌感染的环丙沙星。

四、氟喹诺酮药物在儿童中的应用

虽然对于儿童能否使用氟喹诺酮类药物,临床至今未有统一的共识,但是在特殊病情下,仍有说明书或指南提及儿童可使用氟喹诺酮类药物治疗。以下结合药品说明书、MICROMEDEX[28]、英国儿童处方集[29]和权威指南、专家共识,本共识整理了一些常见喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)用于儿科的一些适应证、剂量及疗程(见表1),以期为临床用药提供指导和依据。

4.1 全身用氟喹诺酮类抗菌药物在儿童中的应用

4.1.1 已被批准的适应证

总结氟喹诺酮类药物已被中国食品药品监督管理局(CFDA)、美国食品药品监督管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)批准的适应证。

4.1.1.1 吸入性炭疽(暴露后)

左氧氟沙星(可乐必妥)已被CFDA、FDA及EMA批准用于≥6个月儿科患者吸入性炭疽(暴露后)的治疗,环丙沙星(西普乐注射液)已被CFDA、FDA及EMA批准用于出生后-17岁的患儿及成人吸入性炭疽(暴露后)。对于疑似或确诊暴露炭疽芽孢杆菌孢子后必须尽快开始药物的治疗。美国免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐尽早给予炭疽吸附疫苗,同时推荐环丙沙星(或多西环素)作为吸入性炭疽(暴露后)的一线预防用药,左氧氟沙星作为二线预防用药(不能耐受环丙沙星或对环丙沙星耐药)[30]。左氧氟沙星对炭疽吸入暴露后的预防作用尚未对人体进行试验,且儿童使用左氧氟沙星超过14天治疗的安全性尚未研究。仅在获益大于风险时,才能使用左氧氟沙星长期治疗。

尽管儿童限制使用环丙沙星或多西环素(<8岁),但鉴于炭疽的严重性,对于接触过雾化的炭疽孢子的<18岁的儿童依然推荐服用环丙沙星或多西环素。当分离的炭疽杆菌对阿莫西林的最低抑制浓度(MIC)≤0.125µg/ml时,阿莫西林也可作为一线用药的替代药物(阿莫西林也未被批准用于治疗和预防吸入性炭疽)。可考虑从环丙沙星或多西环素向阿莫西林转换,以完成60天的治疗疗程。

如果确认患者暴露后应尽快实施抗菌药物治疗,服药疗程不少于60天。若给予抗菌药物治疗的同时给予炭疽疫苗,抗菌药物应持续服用到第三剂疫苗结束后的第14天(即使抗菌药物的疗程可能已超过60天)。

4.1.1.2 严重和复杂的尿路感染、复杂性肾盂肾炎

尿路感染患者感染的病原菌90%为革兰阴性菌,特别是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。FDA和EMA批准环丙沙星用于治疗1-17岁儿童的复杂性肾盂肾炎、严重和复杂的尿路感染。由于与对照药(头孢菌素)相比,骨骼肌和神经系统等不良反应的发生率较高,环丙沙星并不是治疗复杂性肾盂肾炎和复杂性尿路感染的一线用药。因此指南认为氟喹诺酮不推荐用于经验性治疗急性非复杂性膀胱炎,但氟喹诺酮类可作为不能耐受标准治疗、多药耐药时的替代治疗药物[31]。2017年7月CFDA发布《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告》,也修改了全身使用氟喹诺酮类药品的适应证,对于单纯性尿路感染和急性非复杂性膀胱炎,只有在没有其他治疗选择的情况下,才可使用氟喹诺酮类抗菌药物。

4.1.1.3 鼠疫

FDA批准左氧氟沙星用于≥6个月儿童及成人鼠疫的治疗。FDA批准环丙沙星用于从出生至17岁患儿及成人的鼠疫治疗,该适应症的有效性研究来源于动物。一旦怀疑有鼠疫,应立即开始静脉治疗,待患者病情改善后,可口服治疗。美国国家疾病控制与预防中心(CDC)推荐氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星、环丙沙星)作为儿童治疗鼠疫的一线治疗药物[32],治疗时间为10至14天,或烧退2天后。

4.1.1.4 铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染

囊性纤维化患者存在先天基因的异常,反复慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是患儿死亡的主要原因,其中铜绿假单胞菌为主要感染病原菌。环丙沙星被EMA批准用于治疗因铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染的患儿。对于囊性纤维化患儿的铜绿假单胞菌感染常用治疗方案有雾化多粘菌素或妥布霉素±口服环丙沙星。铜绿假单胞菌感染的早期治疗并没有明确最优的抗菌治疗方案,且目前没有证据表明联用口服环丙沙星会对治疗带来额外的获益。其中EPIC研究的结果表明对于新诊断的铜绿假单胞菌感染患儿,妥布霉素联用环丙沙星并没有优于单用妥布霉素[33]。美国囊性纤维化基金会2014年《囊性肺纤维化指南》中推荐雾化吸入抗菌药物用于治疗铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染,如吸入妥布霉素(300mg,bid)28d [34]。虽然雾化妥布霉素对于铜绿假单胞菌感染的初始治疗是有效的,但并非所有患者都治疗成功。因此许多临床专家都推荐加用其他抗菌药物用于慢性感染患者、耐药患者。

4.1.2 未被批准的适应证

4.1.2.1 发热伴中性粒细胞减少

中性粒细胞缺乏伴发热是肿瘤患儿的常见棘手问题,及时恰当的抗菌药物治疗可有效减少患儿感染相关的死亡率。美国IDSA指南和中国指南均提出在治疗前对患儿的病情危险度进行评估(高危患儿还是低危患儿),临床应根据患儿的危险度分层经验性选择抗菌药物[35-37]。

低危患儿是指预期粒细胞缺乏的时间≦7d、无活动性合并症,同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定的患儿。对于低危患儿可在门诊或住院接受口服或静脉注射抗菌药物进行初始经验性治疗。美国IDSA指南纳入的文献对比了氟喹诺酮单药,或者氟喹诺酮联合阿莫西林克拉维酸钾口服和静脉用药之间的差别。结果显示口服和静脉用药之间治疗失败率没有显著差异,且没有感染导致的死亡病例报导。若患儿在接受经验性口服治疗48h后,患儿发热及临床症状无好转,应住院重新评估并开始静脉使用广谱抗菌药物治疗[37]。而高危患儿必须立即住院治疗,经验性初始用药为能覆盖铜绿假单胞菌的ß-内酰胺类抗菌药物,推荐碳青霉烯类、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦作为高危患儿初始的经验治疗用药。抗菌药物的治疗疗程应持续用至患儿ANC≥0.5*109/L,可根据病情适当延长。

一般情况下不因预防为目的而使用抗菌药物,对于预计中性粒细胞缺乏≤7d的低危患儿,不推荐预防性应用抗菌药物。对于高危患儿,推荐预防性用药。成人预防用药推荐选用氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星),但是由于动物试验显示氟喹诺酮类药物对骨关节有毒性作用,因此临床对于儿童患者不常规使用氟喹诺酮类药物用于预防。高质量的临床试验并未评估氟喹诺酮用于儿童预防的风险-效益比,但是对于高风险患者,如接受异基因造血干细胞移植或者急性白血病诱导治疗期可酌情考虑使用氟喹诺酮类药进行预防[35]。延长氟喹诺酮的预防使用的时间可能会增加这类人群细菌耐药的风险[38]。

4.1.2.2 社区获得性肺炎:

2011年由儿科感染病学会(PIDS)和美国感染病学会(IDSA)联合制定的首个美国婴儿及>3个月儿童的社区获得性肺炎(CAP)处理指南推荐[39]:对于住院患儿,若同时考虑非典型病原菌(肺炎支原体和肺炎衣原体)感染时,经验性用药推荐加用阿奇霉素,替代药物可选择克拉霉素、红霉素和多西环素(>8岁儿童)。对于骨骼发育成熟的青少年或者不能耐受大环内酯类的≥6个月的儿童也可选左氧氟沙星作为替代药物。

考虑肺炎链球菌感染的患者,若患儿有严重过敏史(包括速发型过敏史),治疗可选择氟喹诺酮类(如左氧氟沙星)、利奈唑胺、克林霉素(如敏感)。氟喹诺酮类药物不常规用于治疗儿童的流感嗜血杆菌感染,除非患儿对所有口服的ß内酰胺类药物有严重的过敏反应。

4.1.2.3 急性中耳炎(复发和/或耐药):

我国《儿童急性中耳炎诊疗——临床实践指南 (2015年制定) 》中推荐儿童急性中耳炎的一线治疗药物为阿莫西林或口服阿奇霉素,并未提及喹诺酮类药物作为选择[40]。美国儿科学会,2013年《急性中耳炎的诊断与治疗指南》中推荐治疗抗菌药物并不包含喹诺酮类。左氧氟沙星未被FDA批准用于儿童,而利奈唑胺也未被FDA批准用于治疗急性中耳炎。因此只有对于反复发作和/或多药耐药的急性中耳炎患儿,应经儿科专家、抗感染专家、检验科专家等的综合评估,在有细菌培养及药敏结果支持等条件下,才可谨慎使用左氧氟沙星和利奈唑胺[41]。

4.1.2.4 胃肠道感染(伤寒、沙门氏菌、志贺菌感染,细菌性痢疾)

急性胃肠炎是儿科消化系统常见疾病之一,临床上常表现为腹泻(大便水样、次数增加)、伴或不伴呕吐、腹痛及发热。儿童腹泻主要发生在发展中国家,是我国的常见病之一,也是5岁以下儿童的主要死亡原因之一。抗菌药物并不是治疗急性胃肠炎的常规用药,只在特定病原体或临床确诊的情况下才能使用。急性胃肠炎常见的病原菌为沙门氏菌、志贺氏菌和霍乱弧菌。

我国2009年发表的《儿童腹泻病诊治治疗原则的专家共识》中表明要合理使用抗菌药物,对于急性水样便腹泻不常规使用抗菌药物,但若为粘液脓血便多为侵袭性细菌感染,须使用抗菌药物,药物可根据当地的药敏情况经验性选择,但共识中未提及具体抗菌药物的种类[42]。《欧洲儿童急性胃肠炎处理循证指南 (2014年版)》主要推荐阿奇霉素和头孢曲松钠,环丙沙星可作为无其他药物可选择时的替代药物[43,44]。

马家明等分析了某医院十年间(2003年-2012年)儿童感染性腹泻细菌谱与耐药性变迁,结果显示细菌耐药率有上升趋势[45]。近5年来大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达79.9%,志贺氏菌对环丙沙星的耐药率为53.1%,而肠球菌对环丙沙星的耐药率为69.3%。实验统计结果表明,儿童感染性腹泻常见病原菌对氟喹诺酮类的耐药率高,但是革兰阴性菌对于对哌拉西林/他唑巴坦敏感性较高,对亚胺培南的敏感率高达100%。因此对于胃肠道感染患者抗菌药物的使用应结合细菌药敏结果,儿童优选敏感性高、安全性高的抗菌药物。

4.1.2.5 急性细菌性鼻窦炎

美国传染病学会(IDSA)推荐对于儿童急性细菌性鼻窦炎,阿莫西林克拉维酸(90 mg/kg/d,bid)为一线治疗药物。而对于既往出现青霉素I型超敏反应、或初始经验治疗效果不佳/存在耐药的严重感染儿童,可选左氧氟沙星作为二线替代药物 [46]。克林霉素联合三代头孢推荐作为有青霉素过敏史(非I型超敏反应)患儿的替代药物。同时指南提出儿童或青少年应在没有其他安全、有效的可替代药物选择的情况下谨慎使用氟喹诺酮类药物。

4.1.2.6 布鲁杆菌病

2012年《布鲁氏菌病诊疗指南(试行)》表明对布鲁氏菌病急性期的治疗,儿童推荐使用利福平联合复方新诺明治疗(8岁以上儿童治疗药物选择同成年人),成人急性期的一线治疗药物多西环素合用利福平或链霉素,不能使用一线药物或效果不佳的病例可酌情选用利福平+氟喹诺酮类,对于难治性病例可一线药物+氟喹诺酮药物[47]。

4. 1. 2.7  耐药结核病

根据2014年世界卫生组织(WHO)制定的国家结核病规划指南—儿童结核病管理(第2 版)。单耐药结核病:如果治疗前已知或怀疑对异烟肼单耐药,或患儿所在地区异烟肼耐药率高,若患者的病变范围比较广泛,建议加用一种氟喹诺酮类药物,同时延长治疗时间至9个月以上。对利福平单耐药者建议给予异烟肼、乙胺丁醇和一种氟喹诺酮类药物治疗12-18个月,并且至少在治疗起始的2个月加用吡嗪酰胺。

耐多药结核病:儿童耐多药和广泛耐药结核病的治疗与成人相似,对怀疑为耐多药结核病的儿童应进行经验性治疗,但适宜的疗程尚不明确。建议对于确诊或怀疑耐多药结核分枝杆菌所引起的肺结核、结核性脑膜炎患儿,可以采用氟喹诺酮类药物治疗。左氧氟沙星和莫西沙星要优于氧氟沙星[48,49]。

4.2 局部用氟喹诺酮类抗菌药物在儿童中的应用

全身用(口服/静脉使用)氟喹诺酮类抗菌药物可致动物软骨关节损伤,但是目前为止,并未有证据显示氟喹诺酮类药物的局部使用(滴眼/滴耳)会对关节有任何不良的影响。氟喹诺酮类药物的局部使用主要用于治疗结膜炎、角膜溃疡、以及中/外耳炎。

4.2.1 结膜炎

CFDA批准左氧氟沙星滴眼液、环丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用于治疗敏感菌所致的结膜炎等,但未限定儿童的使用年龄,左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥)和氧氟沙星滴眼液(泰利必妥)在儿童用药的注意事项一栏中引用国外≥1岁以上儿童及成人使用滴眼液后发生不良反应的情况。FDA批准0.5%的左氧氟沙星滴眼液用于治疗≥6岁儿童及成人的细菌性结膜炎。EMA批准0.5%的左氧氟沙星滴眼液用于治疗≥1岁儿童及成人由敏感菌引起的外眼部感染(如结膜炎等)。FDA和EMA批准0.3%的环丙沙星滴眼液用于治疗所有年龄患者的细菌性结膜炎,批准0.3%氧氟沙星滴眼液用于治疗≥1岁儿童及成人的细菌性结膜炎。FDA批准0.5%莫西沙星滴眼液(Vigamox(R))用于治疗所有年龄患者的细菌性结膜炎,批准0.5莫西沙星滴眼液(Moxeza(TM))用于治疗≥4个月儿童及成人的细菌性结膜炎。

4.2.2 角膜溃疡

CFDA批准环丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用于治疗敏感菌所致的角膜溃疡,但未限定儿童的使用年龄,氧氟沙星滴眼液(泰利必妥)在儿童用药的注意事项一栏中应用国外≥1岁以上儿童及成人使用滴眼液后发生不良反应的情况。FDA分别批准1.5%的左氧氟沙星、0.3%氧氟沙星滴眼液用于治疗≥6岁儿童、≥1岁儿童及成人的角膜溃疡。FDA和EMA批准0.3%环丙沙星滴眼液用于治疗所有年龄患者的角膜溃疡。

4.2.3 中耳炎、外耳炎

CFDA批准环丙沙星滴耳液、氧氟沙星滴耳液用于治疗中耳炎、外耳炎,但未限定儿童的使用年龄。FDA批准0.3%环丙沙星滴耳液用于治疗≥6个月患儿及成人的中耳炎、外耳炎,批准0.2%环丙沙星滴眼液用于治疗≥1岁儿童及成人的急性外耳炎。FDA批准0.3%氧氟沙星滴耳液用于治疗≥1岁儿童及成人的急性中耳炎,治疗≥6个月儿童及成人的急性外耳炎,治疗≥12岁儿童及成人的慢性化脓性中耳炎。

表1. 儿童使用氟喹诺酮药物的剂量及疗程(见上)

五、氟喹诺酮类药物的耐药机制及现状

随着氟喹诺酮类药物的广泛应用,其耐药问题也日益突出。氟喹诺酮类药物耐药机制包括:编码DNA回旋酶和拓扑异构酶的细菌染色体的基因突变,使其作用靶位点改变而致耐药;编码外排泵的基因突变或过度表达使菌体内药物浓度降低而致耐药[50]。此外近几年发现质粒介导的喹诺酮耐药(如qnr基因)也发挥着重要的作用[51]。

2016年中国细菌耐药监测网(CHINET)统计数据表明,29799株大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达56%,因此2015年《抗菌药物指导原则》阐明:严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

成人与儿童耐药性具有一定的差异性,由于氟喹诺酮类药物限制在儿童中使用,儿童患者氟喹诺酮的耐药率要低于成人。Rose等做了一项研究评估儿童使用氟喹诺酮的剂量、疗程与耐药率的关系。从2001年-2009年,革兰阴性细菌对环丙沙星和左氧氟沙星的敏感性分别从96.1%和96.6%降至93.4%和95.9%(P=0.16)[52]。Raidt等研究近十年来(2001-2011年)肺囊性纤维化(CF)下呼吸道标本分离的重要病原菌的分离率和耐药率,其中铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率显著增加(2011年为23.1%,2001年为4.4%,P <0.001)[53]。

李建华等人比较了成人与儿童下呼吸道感染患者的病原菌分布及耐药性,儿童常见的阴性菌是肠炎克雷伯菌、大肠埃希菌,环丙沙星的耐药率分别为41.1%、37.1%。成人常见的阴性菌为肠炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌,环丙沙星的耐药率分别为41.7%、43.5%。儿童和成人常见的阳性菌均为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌,成人常见阳性菌对左氧氟沙星的耐药率为51.2%和25.0%,而儿童患者常见阳性菌对左氧氟沙星的耐药率要远低于成人,分别为8.3%和6.9%[54]。说明对于革兰阴性菌,环丙沙星在儿童的耐药率高,与成人接近。而对于革兰阳性菌,环丙沙星在儿童的耐药率要明显低于成人。

六、总结

氟喹诺酮类药物不宜常规地用于治疗<18岁儿童的感染性疾病。目前临床对于氟喹诺酮类药物在儿童中的使用都比较谨慎,只对危及生命的急症感染推荐作为一线治疗,如鼠疫、吸入性炭疽(暴露后)。对于已知有其他安全有效药物治疗的感染,仅在其他药物治疗无效(多药耐药)、或者对其他药物严重过敏时才使用。

因此本共识提出<18岁儿童使用氟喹诺酮类药物必须满足的几个条件:①目前无其他安全有效的治疗药物可用;②药敏试验显示对氟喹诺酮类药物敏感的重症感染患者;③儿童使用氟喹诺酮药物必须请感染学专家、感染科临床药师会诊,在充分权衡利弊后谨慎使用;④对于超说明书用药的情况,应通过医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批备案,并做好患者及家属的知情同意,以尽可能避免因用药引起的医疗纠纷;⑤使用氟喹诺酮类药时应谨慎严格控制剂量和时间,避免长期用药,同时密切注意短期可能出现的不良反应(如关节软骨的变化、中枢神经系统影响等),必要时作随访。

内容来源:药评中心


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